癌前病变（一） 宫颈上皮内瘤变Ⅱ级，治疗还是观望？

导读

随着宫颈癌筛查的普及，浸润性宫颈癌的发病率和死亡率显著降低。因为癌前病变宫颈上皮内瘤变（CIN）检出率增加，并可以及时治疗以预防癌症。

宫颈轻度不典型增生（LSIL，即CIN1）是一种良性病变，可以保守治疗。CIN3被认为是真正的癌前病变，可能进展为宫颈癌，需积极治疗。目前将组织学为CIN2或更高级视为治疗的切点，2014年WHO组织病理学分类将CIN2和CIN3合为一类：高度鳞状上皮内瘤变（HSIL）。

发达国家每年有1.5/1000的人诊断为CIN2/3，但是CIN2有极高的消退率，仅少数患者会进展为浸润性宫颈癌。25~29岁的女性发病率最高，这与妊娠的年龄相近，而后续治疗会增加早产和妊娠流产风险。所以CIN2应该立即治疗还是观望，这是个问题。

2月27日，BMJ在线发表了一篇综述，回顾了1973年（引入CIN分级的时间）至2016年8月Medline、Embase和CINAHL数据库中的文献。这篇综述或许能帮助我们明确CIN2是否需要干预，应该在什么时候干预。

研究内容

由伦敦帝国理工学院的Maria Kyrgiou领导的国际研究小组，通过Meta分析计算未经治疗的CIN 2的消退（CIN1或更低）、持续（CIN2）或进展（CIN3或更高）的速度，以及患者主动监测的依从性。

他们排除了妊娠或HIV抗体阳性女性、少于10例患者、未确定随访时间及未对CIN分级的研究，最终分析了36项研究的结果，涉及3,160名确诊为CIN2的女性，这些女性至少在三个月内接受过监测。

考虑到不同研究的设计和质量的差异，根据监测时间（3,6,12,24,36和60个月）进行分组分析。

研究结果

2年后，消退率为50％（11项研究，819/1470名女性，95％CI,43％-57％;  I² = 77％），持续率为32％（8项研究，334/1257名女性，23％-42％;  I² = 82％），进展率为18％（9项研究，282/1445名女性，11％-27％;  I²  = 90％）。

在30岁以下女性的亚组分析中，消退率更高，为60％（4项研究，638/1069名女性，57％-63％;  I²  = 0％），持续率23％（2项研究，226/938名女性，20％-26％;  I²  = 97％），进展率11％（3项研究，163/1033名女性，5％-19％;  I²  = 67％）。前瞻性研究中的监测非依从率（随访6至24个月）约为10％。

研究分析

虽然研究进行了一系列敏感性和亚组分析，但异质性仍然相当大。在研究中，年龄小于30岁的女性在6个月时的进展率高达18％（3项研究，37/205女性，12％-23％; I2 = 0％），这可能与病变分类困难有关，误把CIN3病变归为CIN2。但即使最保守的估计，年轻女性的退化率仍然很高。

原始研究纳入和排除标准差异很大， 36项研究中只有11项纯粹纳入CIN2病变患者，大多数回顾性研究（n = 13）没有强有力的纳入和排除标准。研究的时间差异也很大，对于监测依从性需保守估计。不过即使只纳入前瞻性研究，监测失访率也低于10%。

此外，本综述没有纳入随机对照试验，且无法根据临床特征（例如病变的大小）对进展或消退风险进行亚组分析，因为这些信息在纳入的研究中不可用。

CIN2治疗与妊娠风险

美国的科研团队开展了一项大型的回顾性研究，对比宫颈局部治疗（切除或消融术）CIN与只行病理检测患者以及未接受任何有创操作的患者在对生育方面造成的影响。

➤早产

治疗组与检查组对比，早产风险上升共20%左右。在亚组分析中，切除手术组要比行消融组的患者风险更大，尤其是对于切除1cm以上的患者。

5%消融组的患者早产，7-10%的切除小于1.6cm的患者早产，而切除大于1.6cm的患者早产概率高达28%。对照组和检查组早产发生率分别为8%和7%。

➤低出生体重儿

切除手术组分娩低出生体重儿的概率超过对照组和检查组近50%。在亚组分析中，切除厚度大于1cm的患者分娩低出生体重儿概率更高。

消融组和切除厚度小于1.6cm的患者分娩出生体重儿概率为6%和7%，而切除超过1.6cm的患者概率高达11%。对照组和检查组的概率仅为4%。

➤流产

治疗组患者流产概率为21%（消融组25% vs 切除组19%），而检查组的概率为20%，对照组概率为18%。

研究结论

本综述结果显示，组织学确诊的CIN2病变的消退率比之前报道的更高，进展速度更低。特别是在年龄小于30岁的女性中，消退率更低。研究中仅有15例（0.5％）癌症报告，且大多数发生在30岁以上的妇女中。

根据结果，年轻患者监测的依从性比较高。因此，主动监测而非立即干预是比较合理的做法。

尽管CIN2进展成癌症的风险小，但如果放弃治疗仍然意味着冒险。且监测需要时间成本、监测为侵入性检查，年轻女性仍需根据自己的生育意愿权衡是否采取干预措施。

随着妊娠年龄呈现高龄化，且CIN局部治疗会增加妊娠不良结局风险，仅治疗真正有风险的病变是至关重要的。令人遗憾的是，我们尚不能区分CIN2的风险级别，如果病变持续大于2年，治疗仍然是必要的。

期待更多研究能够明确CIN2与疾病进展的关系，让医生和患者在更充分的了解下进行抉择。

参考文献：

[1] Clinical course of untreated cervical intraepithelial neoplasia grade 2 under active surveillance: systematic review and meta-analysis. BMJ 2018;360:k499

[2] Weinmann S, Naleway A, Swamy G, et al. Pregnancy Outcomes after Treatment for Cervical Cancer Precursor Lesions: An Observational Study[J]. PloS one, 2017, 12(1): e0165276.

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